类器官作为生物体内效应和体外模型之间的转化桥梁b站禁止转播404入口，被称为21世纪最大的技术革新之一，可使体外发现快速过渡至临床，并被公认在将来的个性化医疗中发挥核心作用。类器官技术迅速发展，已成为肿瘤研究的最佳模型，并被预测为下一个诺贝尔奖。本文我们将通过去年4月发表在Nature communications的一篇文章“Integrated profiling of human pancreatic cancer organoids reveals chromatin accessibility features associated with drug sensitivity”如何使用类器官发表高分文章的方法。

一、研究思路

1. 类器官构建：建立胰腺癌类器官，鉴定其组织学特征；

2. 类器官遗传信息鉴定：鉴定胰腺癌类器官中特征性的基因组改变

3. 非编码突变与药物敏感性的关系：通过全基因组、全外显子组及转录组综合分析非编码RNA突变与胰腺癌类器官对药物敏感性的关系；

4. 体内模型及临床数据验证：通过类器官异种移植模型及原发肿瘤患者临床随访数据验证类器官可以准确反应患者的药物敏感性。

二、研究内容

第一步：需要说明我们构建出类器官，且类器官具有与原发肿瘤类似的组织形态和抗原表达；

研究方法及结果：

a: 建立胰腺癌类器官的流程；

c: 胰腺癌类器官的组织学特征鉴定。

Figure1：胰腺癌类器官的构建

第二步：通过测序技术鉴定类器官的遗传信息改变（突变变异与拷贝数变异），方便进行下一步；

研究方法及结果：

Figure 2：全基因组测序检测胰腺癌类器官是否具有胰腺癌特征性的基因突变；

Figure 3：转录组测序检测胰腺癌各种分型的特异性基因是否高表达；

Figure 4：转录组测序联合染色质开放测序（ATAC）分析探索特定胰腺肿瘤类型的不同转录因子；

Figure2：类器官的全基因组测序

Figure3：类器官的转录组测序

Figure 4：类器官转录组与ATAC测序联合分析

第三步：通过对测序信息的分析（可一种，可多种），判断不同基因特征与药物敏感性的相关性（很重要）；

研究方法及结果：

a：31个被鉴定出的非编码突变的基因；

b-c：ATAC-Seq峰内外非编码突变的比例及倍数；

d: 鉴定出的特异基因RIMBP2增强子的染色质可及性及在胰腺癌类器官中的表达；

e：RIMBP2增强子基因座的归一化轨迹分析；

f：分析RIMBP2高低表达TCGA队列中胰腺癌患者的总生存期；

l-m：在chr10特定序列中峰值处具有较高染色质可及性的类器官具有对氟尿嘧啶和紫杉醇显著的抗性。

Figure5. 药物敏感性相关的染色质可及性特征的相关性

第四步：通过类器官预测临床治疗药物敏感性，证明可作为个体化治疗的前瞻模型（最重要）。

研究方法及结果：

a：39种外分泌模型中类器官诊断临床治疗药物敏感性的AUC值；

b: 临床分析流程；

c: 检测三组（敏感组、耐药组及中间组）胰腺癌患者无复发生存期；

d：敏感组和耐药组影像学随访资料；

e-g：类器官异种移植体内模型对吉西他滨、氟尿嘧啶、紫杉醇药物测试结果。

Figure 6. 类器官预测临床药物治疗敏感性的效能

综上所述，类器官在肿瘤研究领域中具有极高的创新性和可靠性，对于类器官的研究近年来也是热潮不断，通过上述方法巧妙使用类器官进行研究可助力我们发表高分文章。

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