LIBRETTO-001试验证明了，在携带RET融合阳性的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，转染期间重排（RET）激酶抑制剂塞普替尼具有活性，并导致该药物被批准用于这一适应症。LIBRETTO-001试验开设了一个在RET融合阳性早期NSCLC患者中，使用塞普替尼新辅助和辅助治疗的队列，其主要研究终点为主要病理缓解。1例IB期（cT2aN0M0）KIF5B-RET 融合阳性的NSCLC患者接受了8周塞普替尼新辅助治疗（160 mg金瓶梅1-5电影免费观看在线，每日2次），随后进行了手术。虽然在影像学观察到原发肿瘤（疾病稳定，RECIST指南1.1版）的中度消退，但通过独立病理学审查委员会的评估显示病理完全缓解（存活肿瘤细胞为0%）。3位独立病理学家对这一共识进行了评估，RET荧光原位杂交检测显示无重排的反应性肺细胞增殖，塞普替尼新辅助治疗耐受性良好，治疗期间仅发生了低级别不良事件。在本文病例中，前瞻性术前塞普替尼的活性证明了RET抑制剂治疗在早期RET融合阳性NSCLC患者中的潜在疗效。

背 景

虽然细胞毒性化疗和免疫治疗仍然是非小细胞肺癌（NSCLC）患者围手术期治疗的基石，但许多患者会出现疾病复发和生存期有限。在表皮生长因子受体（EGFR）突变的NSCLC患者中，新辅助EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）靶向治疗与化疗随机对照试验，EGFR TKI靶向治疗获得了较高的客观缓解率（42%-62%），主要病理缓解（MPR：8%-24%），无进展生存期较长。同样发现间变性淋巴瘤激酶（ALK）TKI新辅助治疗对ALK融合阳性的NSCLC患者具有活性，其中包括获得了病理完全缓解（pCR）的患者。

因此，前瞻性地探索了塞普替尼的新辅助应用，塞普替尼是一种高选择性和有效的转染重排（RET）激酶抑制剂，具有中枢神经系统活性，已在多个国家获得批准，用于治疗RET变异的晚期或转移性肺癌或甲状腺癌患者。LIBRETTO-001研究（NCT03157128）于2021年正式修订，纳入了用于RET融合阳性早期NSCLC患者的塞普替尼新辅助和辅助治疗，研究主要终点为MPR（主要病理缓解）（图1）。

图1 研究设计。LIBRETTO-001试验是塞普替尼治疗RET依赖性癌症患者的Ⅱ期开放标签单臂研究。该图总结了新辅助-辅助治疗队列（队列7）的研究设计。a.每个周期为28天。b.治疗医生的决定。c.最长3年的治疗或疾病复发、患者退出、无法耐受的毒性或死亡，以先发生者为准。

病 例

2021年9月1名76岁女性，既往有长期吸烟史（吸烟指数为5包年），到加州大学洛杉矶分校就诊，其被诊断为临床IB期（T2aN0M0）肺腺癌。基线影像学显示左上叶肿瘤（3.1 cm，图2），无淋巴结或远处转移证据，未观察到F-氟脱氧葡萄糖亲和力。经支气管肿瘤活检显示肺腺癌（图3）。患者进行NGS检测发现KIF5B-RET融合，没有其他驱动基因组变异。

图2 患者对塞普替尼新辅助治疗后的影像学缓解，显示了塞普替尼新辅助治疗前后的胸部CT。（A）塞普替尼治疗前的基线胸部CT显示左肺肿块，大小为3.1cm。（B）使用塞普替尼治疗8周后胸部CT随访显示，相同肿块病变缩小至2.9cm。

图3患者对塞普替尼新辅助治疗后的病理缓解，显示了塞普替尼治疗前后的肿瘤标本。（A）在塞普替尼治疗前对支气管镜活检进行HE染色病理学显示为肺腺癌（×400）。（B）塞普替尼治疗8周后切除的肿瘤显示无存活肿瘤细胞（×200）。反应性肺细胞增殖用箭头表示。通过FISH对该标本进行检测显示RET融合呈阴性。

胸外科医生确认可切除性，患者于2021年10月加入LIBRETTO-001（同意在对身份保密的同时公布其研究相关信息）。2021年11月，患者以推荐剂量开始使用塞普替尼新辅助治疗（160mg，每日2次），2个周期（每周期28天）。治疗耐受性良好，治疗中出现的不良事件（TEAEs）是1级疲劳和腹泻以及2级高血压症。

在完成塞普替尼新辅助治疗后，肿瘤从3.1cm缩小到2.9cm（RECIST 1.1版 疾病稳定，图2）。2022年1月初，患者接受了左肺上叶尖后段切除术。无手术相关的不良事件。5-6区1个淋巴结，7区1个淋巴结，以及左侧11、12和13区淋巴结片段均为阴性。患者因在新辅助治疗期间的低级别不良事件而拒绝使用塞普替尼治疗。

LIBRETTO-001队列的主要终点是MPR。对切除的原发性肿瘤进行苏木精和伊红（HE）染色的病理学评估由3名独立的病理学家进行。初步评估时，发现0%、10%和30%的存活肿瘤细胞。

为了确定是否有存活的肿瘤细胞，采用双色分离RET（10q11）荧光原位杂交（FISH）进行检测。在检查的200个细胞核中未检出变异。3位病理学家对病理评估结果活肿瘤细胞为0%（pCR）达成一致。其共识是异型细胞为继发于治疗效果的反应性肺细胞增殖（而不是癌）（图3）。

收集血浆循环肿瘤DNA样本。在整个试验过程中（塞普替尼治疗前、术前和术后），血浆中未检测到KIF5B-RET（Guardant360）融合，这可能是因为循环肿瘤DNA对融合的检出率较低，并且早期疾病的脱落可能有限。未发现其他显著变化：在塞普替尼治疗前发现了意义不明的血小板衍生生长因子受体αV193I变异（0.19%等位基因突变丰度），但在塞普替尼治疗后未发现该变异。在塞普替尼治疗前NGS也未检出这种突变。

讨论

本文KIF5B-RET阳性IB期肺腺癌患者，在LIBRETTO-001试验中，使用塞普替尼进行前瞻性新辅助治疗实现了pCR。该病例首次证明了RET TKI在新辅助治疗中的临床活性，并为早期疾病的研究开创了先例。虽然该队列在患者接受治疗后关闭，但另一项试验继续探索塞普替尼作为RET融合阳性的NSCLC患者辅助治疗的疗效。（LIBRETTO-432；NCT04819100）。

病理完全缓解（pCR）是一个公认的监管终点，支持批准NSCLC患者的新辅助全身治疗。基于pCR作为主要结局指标，纳武利尤单抗联合化疗作为新辅助治疗获得批准。虽然RET抑制剂是否最终被批准作为RET融合阳性NSCLC患者的围手术期治疗仍有待观察，但TKI新辅助治疗已被批准用于另一种融合阳性的非转移性癌症亚群，即原肌球蛋白受体激酶（TRK）抑制剂，用于携带NTRK融合阳性癌症患者，包括NSCLC，其获批的适应证之一是手术切除可能导致严重并发症的情况。

在这种情况下，还有其他几个因素值得注意。在一周内进行的影像学（疾病稳定）和病理学（pCR）评估结果不一致，这凸显了RECIST的固有局限性，以及病理评估在充分证明肿瘤对有效治疗反应的重要性，特别是在新辅助治疗的短时间内。在不进行手术切除的情况下，也需考虑在影像学缓解最小的情况下出现的病理缓解。

这个案例还突出了病理学反应诠释中的观察者间差异，这是由于使用标准的HE染色来确定反应性和恶性上皮的挑战所致，特别是在鳞状上皮增生的情况下。为了减轻这一挑战，使用FISH进行的分子裁定。RET FISH阴性的结果证明了无残留肿瘤的证据（至少与原始克隆相关），并帮助3名病理学家确定最初认为的“存活肿瘤细胞”代表了良性反应性增殖。无驱动变异表明无残留肿瘤，因为在癌症进化过程中通常保留驱动变异。原始驱动程序“丢失”的情况可能表明一个独立克隆（与所讨论的肿瘤无关）已占主导地位。这种情况在本文病例中不太可能发生，但不能完全排除；然而，有限的组织妨碍了进一步的分析来解决这个问题。

总之，塞普替尼新辅助治疗对RET融合阳性NSCLC患者有效。新辅助治疗导致低级别不良事件，但并未排除或干扰确定性手术治疗的实施。在这一前瞻性病例中，术前塞普替尼的活性证明了其在早期RET融合阳性NSCLC患者中的潜在效果。

参考文献：Goldman JW, Sholl LM, Dacic S, Fishbein MC, Murciano-Goroff YR, Rajaram R金瓶梅1-5电影免费观看在线, Szymczak S, Szpurka AM, Chao BH and Drilon A (2023) Case Report: Complete pathologic response to neoadjuvant selpercatinib in a patient with resectable early-stage RET fusion-positive non-small cell lung cancer. Front. Oncol. 13:1178313. doi: 10.3389/fonc.2023.1178313

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